最新研究！西湖大学细胞命运调控实验室破解人源Eag2的延迟整流机制-重点聚焦
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作者：Sophia
(资料图)
导读：跨膜电压梯度是一种通用的物理化学线索，通过电压门控离子通道调节多种生物学功能。电压检测如何介导离子流在分子水平上仍然未知。
3月16日，西湖大学细胞命运调控实验室在《Nature Communications》杂志发表研究论文“Mechanism underlying delayed rectifying in human voltage-mediated activation Eag2 channel”，捕捉了人源电压门控钾离子通道Eag2 (Ether-a-go-go 2)的6个构象，解释了Eag2在响应电压刺激时的延迟整流机制，揭开困扰业内多年的这类延迟响应的电压门控离子通道的面纱。
研究背景
01
细胞命运的决定通常需要内在机制（如染色质动力学和外在信号）之间错综复杂的相互作用。虽然内在通路往往是硬连线和精心编程的，但外在信号要多样化得多，在机制上也不太容易理解。经典的细胞因子/生长因子，如BMP、SHH、FGF和WNT家族已被证明在许多发育、生理和病理途径中起着关键作用。不太被重视但变得至关重要的是机械或电气物理信号，它们通过机械传感或电压传感机制调节细胞命运控制，电压或电信号可以通过含有电压传感器结构域或VSDs的细胞表面蛋白在细胞水平上检测。电压门控钾（Kv），钠（Nav）和钙（Cav）通道都包含由四个螺旋S1-4组成的VSDs，其中一系列带正电荷的氨基酸（精氨酸或赖氨酸）排列在S4的一个面上，用于感应电场。在域交换的Kv通道中，VSDs接收机电信号，并通过VSDs和S4-S5接头的运动将其转移到孔隙中，导致通道打开和电流或动作电位在神经系统中的传播。然而，非域交换通道如何检测电压和传输电信号仍然不太清楚。
hEag2的电压检测和转导机理
02
电压是电池信号通信的简单而宝贵的物理能量。超极化或去极化的温和电压变化可以在很大程度上改变电压门控离子通道的构象状态并交换离子信息。研究过程中，VSDs被认为是电压门控离子通道的制造商，其中包含许多典型的电压门控离子通道家族，例如众所周知的Kv, Nav, Cav等，包含电压门控离子通道的VSDs也可以分为结构域交换和非结构域交换子类型。研究相对充分的域交换电压门控离子通道通过移动VSD检测电压，并通过长S4-S5接头将机电能传递到孔隙区域。
在非域交换电压门控离子通道中，经过充分研究的例子是超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道。在HCN通道中，VSDs向细胞膜弯曲以进行超极化响应，我们的hEag2通道结构揭示了一种电压转换机制，电压能量诱导S4-S5接头的可塑性，然后S5依次向VSDs移动，同步驱动S6虹膜样旋转的细胞内孔区域。因此，它连续地将孔的扩张从封闭状态扩展到开放状态。同时，一些由电压门控或调谐的电压门控或电压依赖性离子通道缺乏VSDs，例如K2P21和TMEM16通道。没有不同VSD的非规范电压门控离子通道的机制是简单地利用离子流能量来打破离子传导势垒，我们的预开放状态可能呈现为非传导到传导过境状态。如果我们的闭合状态代表深度闭合状态，我们怀疑电压可能作用于S4-S5接头和hEag2通道的收缩位点，以感测机电力。然而，可能存在深度闭合状态（例如在−70 mV膜电位条件下），并且我们的闭合结构可能仍呈现预开闭状态。因此，hEag2可能仍服从VSD运动机制进行电压检测，而S4-S5接头的灵活性仅负责电压转导，这是合理的。
hEag2通道的电压激活机制。电压冲击导致S5螺旋依次向VSD移动，从而诱导孔域开放。从顶部观看的hEag2通道的闭合状态。
综上所述，在膜电位静息状态下，hEag2处于关闭状态，当膜电位去极化，VSD感受电压的作用，由S4-S5连接子带动S5顺时针旋转（top view）并向远离孔的方向舒张，该过程带动孔径变大，hEag2进入欲打开状态，持续的电压刺激使得VSD和S5进一步变构，此时，hEag2通道被彻底打开。
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